Article technique

Application de l’ICH Q12 pour la mise en place du changement : exemple du transfert de site

6/11/2023

Le guide ICH Q12 intitulé « Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product life cycle management” est un guide destiné aux titulaires d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) pour la maîtrise de leurs changements post-approbation. Ces changements relèvent principalement de la partie qualité du dossier (Module 3), en référence à la Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC). Ce guide permet de poser un cadre entre le titulaire d’AMM et les agences réglementaires en apportant des outils permettant une meilleure prédictibilité du changement. Il fait écho aux guides ICH Q8, Q9 et Q10, traitant respectivement du développement pharmaceutique et de l’application du Quality by Design (QbD), de la gestion du risque qualité et du système qualité pharmaceutique. Le schéma ci-dessous résume les principales solutions proposées par le guide ICH Q12 : 

Catégorisation réglementaire du changement Basée sur l’évaluation du risque, la catégorisation oriente le type de communication attendu entre le titulaire d »AMM et l’autorité réglementaire
Les Established Conditions (ECs) •       Ils constituent les éléments clés garantissant la qualité du produit. 
•       Tout changement sur un EC est communiqué aux autorités selon le niveau de risque associé
•       Ils engagent la responsabilité du titulaire d’AMM
Post-Approval Change Management Protocol (PACMP) •       Le PACMP anticipe le(s) changement(s) à prévoir en communicant au préalable aux autorités le protocole de changements envisagés 
•       Après avis des autorités, l’industriel met en œuvre le(s) changement(s) et soumet ses résultats de validation pour approbation
•       La 2ème phase d’approbation étant plus rapide, le PACMP permet donc de gagner en prédictibilité vis-à-vis du positionnement des autorités et donc en efficacité en optimisant les délais 
Product Life Cycle Management (PLCM) •       Document central qui répertorie la liste des ECs et de leur catégorisation réglementaire
•       Décrit également comment le produit sera géré durant son cycle de vie, notamment en matière d’engagements post-approbation et PACMPs 
Pharmaceutical Quality System (PQS) et Change Management •       Un PQS tel que décrit dans l’ICH Q10 et conforme aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) est nécessaire, en particulier dans les changements concernant le procédé de fabrication 
Relation entre évaluateur et inspecteurConcernant les changements post-approbation, le guide met en évidence les rôles complémentaires entre l’évaluateur de la variation d’AMM et l’inspecteur BPF
Approche structurée pour les changements fréquentsLe guide décrit la stratégie pour les changements rencontrés fréquemment ainsi que les types de données attendues 
Données de stabilité en support du changementMise en place de potentielles études de stabilité pour évaluer l’impact à long-terme des changements 
  • Exemple d’application de l’ICH Q12 : le transfert de site 

Le transfert de site constitue pour les titulaires d’AMM un élément majeur dans la gestion du cycle de vie des médicaments, surtout dans le contexte de réindustrialisation que nous connaissons actuellement. Lorsqu’un procédé doit être transféré, il est important que le titulaire d’AMM démontre au préalable la connaissance de ses produits et de leurs procédés de fabrication, comme définit dans l’ICH Q8 :

1. Définition du produit
Profil du produit cible
2. Identification des Attributs Qualité Critiques 
Liste des CQAs (Critical Quality Attributes)
3. Identification des facteurs de risques
Liste des Attributs Matières Critiques (CMA) et des Paramètres Process Critiques (CPP)
4. Etudes pour réduire les risques identifiés 
Etudes de robustesse procédé ou exercices de validation 
5. Mise en place d’une stratégie de contrôle 
Liste des contrôles in-process (IPC), tests à libération et contrôle des CMA/CPP

Une fois que la maîtrise du procédé/produit est démontrée, plusieurs grandes étapes doivent être suivies pour mettre en place le changement :

1. Définition d’une équipe multidisciplinaire 
Affaires réglementaires, contrôle qualité, validation, industriel … 
2. Analyse de risques  
Réaliser une analyse de risque du changement entre le site donneur et le site receveur 
3. Mise en place des études pour la maîtrise des risques liés au changement 
Etudes de robustesse, études de filtrabilité, études de stabilités, études de relargables … 
4. Définition de la stratégie de validation, de comparabilité et de stabilité 
•       La validation du nouveau procédé permet de démontrer que le procédé de fabrication est sous contrôle
•        Les exercices de comparabilité doivent démontrer que le nouveau procédé n’impacte pas le produit en termes de qualité, de sécurité et d’efficacité
•        Les études de stabilité permettent enfin d’évaluer le potentiel impact du changement sur la qualité du produit à long-terme 
5. Soumission du PACMP aux autorités réglementaires  
Décliner dans le PACMP toute la stratégie mise en place pour la maîtrise du changement : description du changement, analyse de risques, stratégie de validation, stratégie de comparabilité, études de stabilités, études complémentaires …
6. Après approbation, exécution des lots de validation 
•       Fabrication des lots post-changement à échelle réelle dans les mêmes conditions que les futurs lots commerciaux 
•       Lots de validation potentiellement libérables  
7. Soumission des résultats aux autorités réglementaires   
Après compilation des données, reporter aux agences les résultats démontrant que :
•       Le nouveau procédé est maîtrisé dans un état validé 
•       Les attributs du produit post-changement sont comparables à ceux du produit pré-changement 
•       Le changement n’impacte pas la qualité du produit après stockage 
Mise à jour des sections du CTD concernées par le changement (Module 3) 

Le report des résultats aux autorités pourra se faire dans le cadre d’une variation dont la catégorie réglementaire (ex : variation type IB) sera moins à risque et l’évaluation plus rapide qu’un dépôt de variation majeure (variation type II) qui serait nécessaire sans cette stratégie en 2 étapes. Cela conduit ainsi à une revue des résultats plus rapide et moins risquée puisque le protocole aura déjà été approuvé au préalable. Le titulaire d’AMM gagne ainsi de précieux mois dans son chemin réglementaire pour la commercialisation de son produit.

Efor peut vous accompagner dans la mise en place de vos changements. Nos équipes expertes peuvent intervenir à chaque étape du processus, aussi bien sur les aspects réglementaires que qualité, en conformité avec les textes réglementaires en vigueur.

Rédaction de sections CMC, coordination de projet, stratégie de soumission, revue des statistiques CMC, dépôt de variations, création et/ou modifications d’établissement pharmaceutiques sont autant de sujets pris en main régulièrement par nos consultants opérationnels et notre Direction technique.  

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