L’évaluation des risques toxicologiques et la version 2023 de l’ISO 10993-17

La nouvelle révision de la norme ISO 10993-17 : Evaluation biologique des dispositifs médicaux – Partie 17 : Appréciation du risque toxicologique des constituants des dispositifs médicaux est parue le 13 septembre 2023.

Caractérisation chimique et évaluation toxicologique des extractibles/relargables :

La version 2018 de l’ISO 10993-1 a renforcé la nécessité de réaliser une caractérisation chimique (ISO 10993-18). L’évaluation toxicologique des extractibles/relargables identifiés suite à cette caractérisation chimique est devenue un élément central dans l’évaluation de la biocompatibilité d’un dispositif médical.

L’évaluation toxicologique des extractibles/relargables des dispositifs médicaux est encadrée par la norme ISO 10993-17. Bien que la démarche pour réaliser une évaluation des risques toxicologiques (Toxicological Risk Assessment, TRA) reste globalement la même, cette nouvelle version 2023 de l’ISO 10993-17 apporte des solutions pratiques pour l’analyse de ces constituants, et ajoute de nombreuses précisions afin d’harmoniser la méthode d’évaluation des risques toxicologiques dans le TRA.

Afin de procéder à l’analyse des risques toxicologiques d’un dispositif médical, le fabricant doit disposer de l’ensemble des informations concernant sa composition chimique. Pour cela, il peut réaliser des études analytiques d’extractibles ou de relargables (ISO 10993-18) afin d’identifier les substances extraites ou relarguées par le dispositif médical, auxquelles le patient pourrait être exposé.

Une fois la liste des substances extraites établie, il est important de collecter des informations toxicologiques sur chacune d’entre elles. Ces données peuvent être obtenues dans la littérature scientifique disponible ou générées par des essais. Un seuil en dessous duquel la substance n’entraînera aucun effet nocif pour le patient dans des conditions normales d’utilisation du dispositif médical est ensuite établi par le toxicologue. Ce seuil est spécifique à chaque substance et dépend de son contact avec le patient : durée et voie d’exposition (inhalation, parentéral, oral, cutané/dermique).

Le seuil sans effet néfaste pour le patient est comparé à la dose reçue – exposition du patient à cette substance. Ce ratio, plus communément appelé Marge de Sécurité (Margin of Safety, MoS), doit être supérieur à 1 pour que les risques associés à la substance soient considérés comme acceptables. Si tous les constituants ont une Marge de Sécurité (MoS) supérieure à 1, alors le dispositif médical ne devrait pas entraîner d’effet toxicologique néfaste pour la santé du patient lors de son utilisation.

Un TRA permet ainsi d’évaluer les risques de toxicité systémique auxquels le patient peut être exposé lors de l’utilisation clinique d’un dispositif médical.

Nouveautés apportées par la version 2023 de l’ISO 10993-17 :

La version 2023 de la norme vient affiner la méthode d’évaluation toxicologique des extractibles/relargables :

• Tout d’abord, une nouvelle notion est introduite : le Toxicological Screening Limit (TSL), limitant la quantité de constituants dont il faut réaliser une évaluation toxicologique. Il est important de spécifier que le TSL ne remplace pas l’AET (seuil d’évaluation analytique présenté dans la précédente version de la norme) mais s’applique aux extractibles dont les quantités extraites sont supérieures à l’AET. Ce processus nécessite le jugement d’un expert pour déterminer si les constituants chimiques en question peuvent présenter un risque toxicologique dans le cadre de l’utilisation prévue.

• La méthode de calcul de la prise tolérable (Tolerable Intake, TI) n’a pas changé, cependant de nouveaux facteurs ont été intégrés, comme la prise en compte de la biodisponibilité et une précision quant aux facteurs d’incertitude a été ajoutée. Des facteurs d’incertitude supplémentaires sont également à considérer pour des cas précis, par exemple un facteur 3 pour les populations pédiatriques, exposées à des substances excrétées majoritairement par la voie hépatique ou rénale.

• La nouvelle version de la norme propose aussi une nouvelle méthode de calcul de l’exposition (EED_max). Cette méthode permet de convertir les résultats de caractérisation chimique, souvent en µg/dispositif médical, en une exposition en µg/kg/jour, facilitant ainsi la comparaison avec la prise tolérable (Tolerable Intake, TI). La notion d’exposition tolérable (Tolerable Exposure, TE) disparait ainsi de la révision de 2023, pour comparer directement l’exposition à la substance en µg/kg/jour, à la prise tolérable également en µg/kg/jour.

• Avec l’ISO 10993-17:2023, l’objectif est aussi d’évaluer la toxicité en prenant en compte les périodes d’exposition du patient au dispositif. Cette nouvelle version de la norme permet aussi de considérer la cinétique de relargage des substances, induisant une estimation plus pertinente de l’exposition journalière du patient. La cinétique de relargage est étudiée via une extraction simulée, pour les dispositifs en contact moins de 24 heures, ou via une étude de cinétique de libération où la collecte d’informations est faite à des périodes données. Si la cinétique de relargage n’est pas connue, la norme propose une méthode de calcul pour estimer l’exposition sur les quatre périodes qui correspondent à la toxicité aigüe, la toxicité subaiguë, la toxicité subchronique et la toxicité chronique. Avec la nouvelle version de la norme, il pourra ainsi être nécessaire de calculer une Marge de Sécurité (MoS) par période d’exposition du dispositif, que la cinétique de relargage de la substance soit connue ou non. La Marge de Sécurité (MoS) la plus faible sera alors retenue afin de se placer dans des conditions pire-cas pour le patient.

• Les poids et les catégories de patients à considérer ont également évolué, de 58 kg à 60 kg pour la femme adulte, et les poids pour les enfants et nouveaux nés ont été précisés, avec de nouvelles considérations pour les nouveaux nés de poids très faible (1.5 kg) et les prématurés (0.5 kg).

• Un dernier point important est l’introduction de la notion de Marge de Sécurité (MoS) dans la norme. Cette notion était déjà utilisée par la plupart des toxicologues dans leurs évaluations toxicologiques, sans être mentionnée dans la norme. Désormais, cette notion est officialisée dans la version de 2023.

La version 2023 de l’ISO 10993-17 apporte ainsi de nouvelles méthodes de calculs et de nombreuses précisions, permettant l’harmonisation des évaluations toxicologiques et d’apporter des conclusions plus pertinentes et adaptées selon l’utilisation clinique du dispositif. Les étapes de l’évaluation toxicologique selon l’ISO 10993-17 : 2002 et l’ISO 10993-17 : 2023 sont résumées et comparées dans le tableau ci-dessous.

Les étapes de l’analyse toxicologique selon la version de 2002 et la version de 2023

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