Risk-Based Monitoring et impact d’ICH E6 (R3) sur les études cliniques

1. Introduction

Le Risk-Based Monitoring (RBM) encore appelé monitoring basé sur le risque, est une approche reconnue et recommandée depuis plusieurs années par les autorités compétentes dans le domaine des études cliniques (ICH[1], Health Canada, FDA[2], EMA[3], ANSM[4] en France). Bien qu’elle ne soit pas nouvelle, son application est aujourd’hui largement adoptée dans les pratiques des entreprises pharmaceutiques et des organisations de recherche sous contrat (CRO, Clinical Research Organization), grâce à son efficacité en matière d’optimisation des ressources, d’amélioration de la qualité des données, et de sécurité des patients.

En parallèle, la révision 3 des bonnes pratiques cliniques (GCP, Good Clinical Practices : GCP – ICH E6 (R3)), a été adoptée le 6 janvier 2025, avec une entrée en vigueur le 23 juillet 2025. Cette mise à jour réglementaire marque une étape importante en structurant davantage les principes du RBM, en privilégiant une gestion des risques plus proactive, centralisée et proportionnée à la nature et à la complexité de chaque essai. Les ajustements apportés dans l’ICH E6 (R3) représentent donc une opportunité clé pour harmoniser les principes du RBM avec les exigences réglementaires croissantes, tout en apportant davantage de flexibilité au pilotage des études cliniques.

2. Le Principe du risk-based monitoring

Par définition, le RBM met l’accent sur une allocation stratégique des ressources en fonction des risques identifiés d’une étude clinique. Cette approche repose sur quatre piliers fondamentaux :

Le premier pilier, consiste à identifier des données et risques critiques de l’essai clinique dès la conception de l’étude. C’est-à-dire les risques qui pourraient compromettre la réussite de l’essai clinique, comme les risques liés à la fiabilité des résultats de l’étude (par exemple aux objectifs principaux ou aux procédures spécifiques de l’étude), à la sécurité des patients et aux données sources.

Le second pilier consiste à surveiller les activités de manière centralisée notamment grâce aux technologies (ex: eCRF (electronic Case Report Form), EDC (Electronic Data Capture), plateformes centralisées…). Ces outils permettent une analyse à distance et en temps réel des données provenant des centres investigateurs, une détection automatisée des anomalies et des risques via des algorithmes avancés, comme des écarts statistiques (par exemple, des valeurs anormales ou des seuils dépassés) et une priorisation des visites de monitoring sur site. Elle va donc permettre l’identification des incohérences ou erreurs de données et la détection des comportements atypiques ou suspects. La surveillance centralisée améliore l’efficacité du suivi puisqu’elle permet aux équipes de cibler les centres les plus à risque et de déclencher des visites de monitoring ou audits ciblés lorsque nécessaire. Cette surveillance centralisée est au cœur du RBM promu par l’ICH E6 (R3).

Le troisième pilier consiste à cibler le monitoring en concentrant les ressources (visites sur site, vérifications et revues de données, audits) sur les sites identifiés comme étant à risque élevé. Plutôt que d’appliquer une fréquence uniforme et systématique de monitoring à tous les sites, il est recommandé d’adapter dynamiquement le monitoring, en s’appuyant sur l’évaluation continue des risques et des données réellement critiques pour la qualité (Critical-to-Quality). La réglementation encourage à privilégier la revue des données sources (SDR, Source Data Review) – focalisée sur l’intégrité et la cohérence des données – par rapport à la vérification exhaustive et systématique de toutes les données sources (SDV, Source Data Verification), qui peut générer une volumétrie importante et mobiliser des ressources excessives pour des bénéfices limités. Ainsi, le monitoring ciblé permet de remplacer les visites systématiques par une stratégie intelligente et proportionnée aux risques, afin d’optimiser la surveillance là où elle a le plus d’incidence sur la qualité des données et la sécurité des participants.

Le dernier pilier repose sur une approche intégrée, une collaboration entre les différents acteurs de l’étude : d’une part les équipes opérationnelles (opérations cliniques, data management, statistiques…), d’autre part les sites investigateurs et le personnel de l’étude ainsi que le promoteur de l’étude (sponsor) ou la CRO.

Cette approche interfonctionnelle garantit une fluidité de l’information et une réaction rapide en cas d’identification d’un problème. Elle inclut également la formation continue des équipes pour qu’elles soient en mesure de comprendre, d’évaluer et de gérer les risques identifiés.

3. La mise en œuvre du risk-based monitoring

La mise en œuvre du RBM repose sur une méthodologie structurée qui s’organise en étapes clés. Celles-ci permettent de garantir une gestion optimale des risques au cours des essais cliniques tout en respectant les exigences réglementaires.

1. L’évaluation initiale des risques et identification des éléments critiques pour la qualité : Cette étape dépend des caractéristiques spécifiques de l’essai clinique afin d’identifier les domaines susceptibles de présenter des écarts ou des complications significatives (taille de l’essai, complexité du protocole, caractéristiques des centres cliniques) et de définir un niveau global de risque. Une fois les prérequis obtenus, les risques imputables à l’essai sont identifiés, puis quantifiés en fonction de leurs criticités (criticité = fréquence x gravité), puis hiérarchisé des plus critiques aux moins critiques.
2. Plan de surveillance basé sur les risques : Les risques à criticité élevée nécessitent la mise en place de mesures de mitigation afin de réduire leur fréquence d’apparition, leur gravité, ou les deux. Les procédures de surveillance et de contrôle de ces risques sont alors décrites dans un Plan de Gestion des risques ou Risk Management Plan (RMP). L’objectif étant de réduire le risque résiduel à un niveau acceptable (impact négligeable).
3. Surveillance continue et ajustements : La surveillance continue des risques est une étape essentielle du RBM tel que décrit dans l’ICH E6 (R3). Elle vise à transformer l’évaluation initiale en un processus dynamique et évolutif (suivi des données en temps réel, indicateurs clés de performance (taux de déviations, délais de saisie des données…)). Cela permet une identification rapide des écarts significatifs et la mise en évidence de tendances émergentes (par exemple, augmentation d’évènements graves). Une mise à jour des risques selon leur criticité et leur surveillance sera réalisée de façon continue tout au long du projet. Chaque ajustement devra être tracé pour assurer la transparence et la conformité réglementaire.

Ce processus est cyclique : il commence par une évaluation initiale, se poursuit par la mise en place d’un plan de mitigation, puis évolue grâce à une surveillance continue et des ajustements réguliers.

4. L’évolution de l’ICH E6 (R3) par rapport à la R2

Face aux nouveaux défis des essais cliniques modernes, l’ICH E6 (R3) touche aux fondements réglementaires de la recherche clinique. La mise à jour de l’ICH E6 (R3) marque une étape importante dans l’histoire des bonnes pratiques cliniques (GCP), en intégrant une série de recommandations et exigences visant à renforcer la qualité, la sécurité, et l’efficacité des études cliniques. Les principales améliorations apportées par la R3 par rapport à la R2 se déclinent sous plusieurs axes clés :

• La précision accrue des attentes réglementaires : Les sponsors et les CRO doivent établir des systèmes robustes de gestion des risques basés sur des données objectives et mesurables. Ces précisions permettent de réduire les ambiguïtés dans l’interprétation des responsabilités, tout en renforçant la conformité opérationnelle.
• Surveillance à différents niveaux : Équilibre entre monitoring sur site (traditionnel) et surveillance à distance ou centralisée. La R3 encourage encore plus les sponsors et les CRO à adopter cette approche hybride, où le monitoring traditionnel est complété (et parfois remplacé) par des analyses centralisées basées sur des données. En réduisant le recours excessif aux déplacements physiques dans les centres investigateurs, les essais peuvent gagner en efficacité, tout en garantissant des niveaux élevés de qualité et de conformité.
• Digitalisation croissante : Exigence implicite d’intégrer des technologies telles que les outils analytiques avancés et les tableaux de bord. La digitalisation croissante est compatible avec les attentes renforcées de la R3 concernant la gestion proactive et centralisée des essais cliniques. Cela reflète également une transition vers des méthodes plus efficientes, où les données sont exploitées de manière optimale.
• Focus sur la qualité et la gestion prospective : la gestion de la qualité basée sur les risques (RBQM, Risk-Based Quality Management) vise à anticiper les risques plutôt qu’à réagir aux problèmes lorsqu’ils surviennent. Cette focalisation accrue sur la gestion prospective est directement alignée avec le RBM, rendant ces deux approches complémentaires sous le cadre de la R3.

5. Contributions de l’ICH E6 (R3) à la gestion des risques

L’un des changements majeurs de l’ICH E6 (R3) est l’introduction d’une approche plus systématique de la gestion de la qualité basée sur les risques (RBQM). Elle englobe et soutient le RBM en allant plus loin : en intégrant la qualité dès la conception de l’essai et la gestion des risques à chaque étape, en identifiant les facteurs critiques pour la qualité et en adaptant le protocole en conséquence. L’objectif est de garantir une qualité proactive plutôt que de se limiter à des contrôles a posteriori. Un focus accru sur la documentation proactive des risques – dès la conception des essais cliniques –  permet d’identifier, évaluer, maitriser et communiquer sur les risques. Le but est d’anticiper les problèmes et de documenter les efforts de transparence vis-à-vis des autorités réglementaires. Pour ce faire, il est nécessaire de tracer les analyses et décisions liées à la gestion des risques tout au long de l’essai. Il est également important de documenter les écarts et les corrections apportées ainsi qu’une justification et un historique détaillés des actions de surveillance effectuées pour chaque risque identifié.

Une approche systémique, intégrant des outils et processus numériques (collecte, analyse, visualisation, communication, traçabilité…) est essentielle pour faciliter les analyses centralisées. Elle s’appuie notamment sur l’utilisation croissante de solutions électroniques, telles que les systèmes EDC et les tableaux de bord automatisés, pour suivre et évaluer les risques. L’intégration des données provenant de multiples sources offre une vue globale des performances des centres investigateurs et des risques associés. Grâce à cette vision consolidée, la surveillance proactive, avec un monitoring en temps réel des données critiques, minimise ainsi la réactivité tardive aux problèmes.

Une amélioration de la responsabilisation, via des lignes directrices plus précises concernant les responsabilités des différents acteurs (Sponsors/CRO, investigateurs). Par exemple les sponsors doivent garantir la mise en œuvre efficace du Risk Management Plan. Pour cela, ils doivent disposer de moyens organisationnels (formation, communication) et techniques (digitalisation, reporting, auditabilité).

Les nouvelles lignes directrices renforcent la responsabilisation de toutes les parties en précisant les rôles de chacun. Les promoteurs doivent désormais garantir la mise en œuvre effective du plan de gestion des risques (RMP) et s’appuyer pour cela sur des moyens organisationnels (formation et communication) ainsi que sur des outils techniques tels que la digitalisation, le reporting et l’auditabilité. Les CRO, quant à elles, sont chargées de traiter les risques dans les délais impartis, conformément au plan établi, et d’organiser des revues périodiques avec le promoteur. Les centres investigateurs sont également tenus d’apporter une réponse rapide et appropriée aux écarts identifiés. Cette répartition claire des responsabilités permet d’améliorer la coordination entre les parties prenantes et garantit que chaque acteur joue son rôle dans la gestion proactive des risques.

Désormais, la version ICH E6 (R3) élargit le concept de RBM pour l’intégrer dans une gestion globale de la qualité basée sur les risques (RBQM). Cette évolution traduit une approche plus étendue, plaçant la qualité au cœur du processus dès la conception de l’essai et intégrant la gestion des risques à chaque étape, au-delà du monitoring historique.

6. Conclusion

Le RBM, couplé aux exigences renforcées du cadre ICH E6 (R3), est désormais incontournable pour les démarches d’essais clinique. Cette évolution conceptuelle, qui met l’accent sur une gestion des risques proactive et une rationalisation des ressources, est conçue pour améliorer la qualité des essais cliniques tout en optimisant leur efficacité.

Pour les CRO, ces évolutions dictent une nécessité pressante d’adopter des outils techniques modernisés et des algorithmes guidés par les données (data-driven). Simultanément, il est essentiel de mettre en œuvre des processus opérationnels harmonisés et d’encourager une collaboration interfonctionnelle renforcée entre toutes les parties prenantes, y compris les sponsors, sites et régulateurs.

Cependant, l’intégration réussie du RBM et des attentes liées à l’ICH E6 (R3) ne se limite pas à une simple adoption technologique. Elle exige également une montée significative en compétences des équipes. Cela inclut une formation approfondie des collaborateurs sur les logiques de surveillance basée sur les risques, la maîtrise des nouveaux outils analytiques et une communication transparente des objectifs de cette transformation. Par ailleurs, une révision ou une refonte des infrastructures technologiques existantes – en remplaçant tout ou une partie des technologies actuelles – est souvent nécessaire afin de garantir leur capacité à soutenir une gestion des données en temps réel et conforme aux bonnes pratiques. En fin de compte, le RBM et l’ICH E6 (R3) tracent la voie vers des essais cliniques plus sûrs, plus efficaces et mieux alignés avec les enjeux modernes de la recherche. Pour les CRO et les autres acteurs du secteur, le succès de cette transition repose sur leur investissement continu dans la technologie, les talents et la culture d’entreprise orientée vers l’excellence opérationnelle et la robustesse des processus.

Prêts à accélérer l’innovation ensemble ?

Notre CRO peut vous aider dans votre gestion d’essais cliniques :

• Préparation de dossiers réglementaires (scientifique, méthodologique, réglementaire) et soumission auprès des autorités en France et Europe.
• Coordination des parties prenantes (promoteurs, investigateurs, data management, statistiques, affaires réglementaires…)
• Accélération opérationnelle : mise en place des sites, logistique, monitoring basé sur les risques, rédaction de plan de gestion des risques…

Nous proposons également des programmes de formation spécifique aux ICH E6 (R3) ainsi qu’une formation dédiée au métier d’Attaché de Recherche Clinique (ARC), afin de renforcer les compétences en gestion proactive des risques, utilisation des outils numériques et démarche qualité. Notre objectif : garantir l’application optimale et conforme des principes du RBM, sécuriser vos projets, et maximiser l’excellence opérationnelle dans vos essais cliniques. N’hésitez pas à nous solliciter pour bénéficier de notre expertise ou de nos formations adaptées : solutionprojectdelivery@efor-group.com

[1] ICH : International Council for Harmonisation

[2] FDA : Food and Drug Administration

[3] EMA : European Medicines Agency

[4] ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

Références :

1. International Conference on Harmonisation (ICH) E6(R2): Good Clinical Practice Update, 2021.
2. International Conference on Harmonisation (ICH) E6(R3): Proposed Guideline on GCP, 2025.
3. Smith, J. et al., « Risk-Based Monitoring Applications in Multi-Centric Trials, » Journal of Clinical Trials, 2023.
4. “Clinical Trial Technology and Digital Innovation: Transforming Medical Research, » The Silicon Review, 13 June, 2025