Les Seuils de préoccupation toxicologiques ou Thresholds of Toxicological Concern

L’évaluation biologique des dispositifs médicaux repose sur un processus de gestion des risques, conduit selon les normes ISO 10993. L’évaluation du risque toxicologique (ISO 10993-17) des constituants des dispositifs médicaux est sous-jacente à l’obtention de données par caractérisation chimique (ISO 10993-18) ou par analyse des informations disponibles (ISO 10993-1).

Lorsque les informations spécifiques à une substance identifiée ne sont pas disponibles ou insuffisantes pour dériver sa prise tolérable, alors l’approche par les Seuils de préoccupation toxicologiques ou Thresholds of Toxicological Concern (TTC), un outil probabilistique. Le TTC est une approche de santé publique qui établit une dose journalière d’exposition humaine, dérivée de vastes bases de données toxicologiques, en dessous de laquelle le risque d’effet nocif est considéré comme négligeable. Il s’agit d’un outil de dépistage utilisé lorsque les données toxicologiques spécifiques d’une substance font défaut, afin d’orienter rapidement l’évaluation des risques. Il peut être appliquée pour évaluer les risques liés à la génotoxicité, la carcinogénicité, la toxicité systémique, la toxicité pour la reproduction et le développement. A noter que les risques locaux tels que l’irritation et la sensibilisation ne sont pas couverts par cette approche et doivent être évalués par d’autres moyens (essais biologiques, littérature etc.). Les valeurs de TTC applicables aux dispositifs médicaux sont définies dans la spécification technique ISO/TS 21726, qui est fondée sur les principes développés dans l’ICH M7 (R2), guide destiné à l’évaluation des composés mutagènes dans les produits pharmaceutiques. Lorsque l’estimation de la dose maximale d’exposition est inférieure au TTC applicable, alors la substance est considérée comme présentant un risque toxicologique acceptable pour le patient.

Cet article examine l’origine des seuils TTC, les méthodes employées pour leur dérivation, ainsi que leur application aux évaluations toxicologiques des produits de santé.

1. Cas des substances non cancérigènes

En 1978, Cramer et al. ont développé un arbre de décision permettant de prédire la toxicité des substances sur la base de leur structure chimique et physiologique. Ce modèle a ouvert la voie à la classification des substances selon leur niveau de toxicité. En 1996, Munro et al. ont établi trois seuils d’exposition spécifiques par l’étude de 613 substances non cancérigènes suivant les catégories définies par l’arbre décisionnel de Cramer. Les seuils dérivés sont les suivants :

• Classe I (faible toxicité) : 1800 µg/personne/jour,
• Classe II (toxicité modérée) : 540 µg/personne/jour,
• Classe III (toxicité élevée) : 90 µg/personne/jour.

Ces valeurs ont été calculées sur la base de NOEL (No Observed Effect Level), la concentration ou de la dose la plus élevée testée qui ne provoque aucun effet mesurable, qu’il soit toxique ou simplement biologique, chez la population expérimentale étudiée, obtenues à partir d’études subchroniques et chroniques sur rongeurs.

La norme ISO/TS 21726:2019 a adopté ces seuils, les substances non cancérigènes sont assignées aux classes structurelles de Cramer, selon leur niveau de toxicité :

La figure 1 présentée ci-dessus permet d’établir quel seuil de Cramer appliqué selon la classe de la substance étudiée.

Toutefois, cette norme est actuellement en cours de révision et une modification de ces seuils est à anticiper dans la future version. Des seuils TTC pour les substances non cancérigènes, moins conservatifs que ceux dérivés des classes structurelles de Cramer et basés sur les temps d’exposition devraient être introduits, alors que les seuils proposés actuellement sont protecteurs à vie.

Les seuils TTC dérivés de la classification de Cramer sont dérivés d’étude par exposition par voie orale. Dans le cas d’une exposition du produit de santé administré par voie parentérale, la règlementation est plus éparse. A ce propos, le PQRI (Product Quality Research Institute), organisation américaine fondée par la Food and Drug Administration (FDA), l’American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS), et l’United States Pharmacopeia (USP), propose l’utilisation d’un seuil de 50 µg/jour pour l’évaluation du risque de toxicité systémique liés aux substances non cancérigènes, dans le cas de médicaments à usage parentéral et ophtalmiques (donnée non formalisée, présentée dans des présentations de groupes de travail), et 5 µg/jour dans le cas où la substance pourrait présenter un risque d’irritation ou de sensibilisation.

Le consortium ELSIE (Extractables and Leachables Safety Information Exchange), consortium international qui réunit entreprises pharmaceutiques, biotech et fournisseurs de matériaux afin de mutualiser données et bonnes pratiques sur les extractibles et relargables, a établi, via l’étude de 252 composés non-mutagéniques, différents seuils TTC pour une exposition par voie parentérale :

• 35 µg/jour pour une exposition supérieure à 10 ans
• 110 µg/jour pour une exposition de 1 à 10 ans
• 180 µg/jour pour une exposition inférieure à 1 an

La guidance ICH Q3E rédigée par l’EMA (European Medicines Agency), aujourd’hui disponible en version draft, propose des seuils de qualification (QT pour Qualification Threshold) applicables aux produits administrés par voie orale ou par voie parentérale, dermique, transdermique ou par inhalation. Ces seuils, présentés ci-dessous, ont été définis à partir d’une base de données de 330 substances. Malheureusement, le draft de l’ICH Q3E ne détaille pas la manière dont ces seuils ont été calculés et il est donc difficile d’avoir un avis critique sur le sujet. Toutefois, on peut d’ores et déjà noter que les QT par voie parentérale, dermique et par inhalation (applicable aux composés non cancérigènes) proposés sont souvent plus faibles que les TTC via cette même voie (dédiés aux composés mutagènes, dérivés de l’ICH M7 détaillée plus bas).

Ainsi, depuis le modèle de Cramer et Munro, les substances non cancérigènes sont classées par niveau de toxicité avec des seuils TTC protecteurs basés sur l’exposition orale. La norme ISO/TS 21726:2019 a adopté ces seuils, mais une révision prévoit, a priori, d’introduire des valeurs moins conservatrices selon la durée d’exposition. Pour les voies parentérales, dermiques et par inhalation, différents organismes (PQRI, ELSIE, EMA) proposent des seuils plus stricts, adaptés à la durée et au mode d’administration.

2. Cas des substances cancérigènes

L’approche par seuil limite d’exposition a été adoptée règlementairement pour la première fois par la FDA en 1995. Elle concernait alors des substances présentes dans les produits en contact avec les aliments. Un seuil réglementaire, dénommé TOR (Threshold of Regulation), a été dérivé des données de carcinogénicité génotoxique et non génotoxique obtenues à partir d’études sur rongeurs. Ce seuil de 0,5 µg/kg d’aliment, calculé à l’aide de modèles mathématiques, correspond à une exposition de 1,5 µg/personne/jour sur toute la vie du patient, pour laquelle le risque de cancer est estimé à 1 sur 1 million. Ces travaux s’appuient sur la base de données de 492 substances. En 1999, Cheeseman et al. ont confirmé la robustesse du seuil TOR de 0,5 µg/kg d’aliment à partir d’une extension de la base de données à 709 substances.

En 2004, des travaux menés par Kroes et al. sur 730 substances ont conduit à une révision des seuils. Pour les substances présentant des alertes structurelles de génotoxicité (indiquant un potentiel carcinogène génotoxique), le seuil réglementaire a été abaissé de 1,5 µg/personne/jourà 0,15 µg/personne/jour. Toutefois, certaines substances classées comme « cancérigènes puissants » peuvent présenter un risque élevé de cancer même à cette faible dose. Ces composés, regroupés au sein de la « Cohorte préoccupante » (CoC), incluent notamment les substances N-nitroso, azoxy, aflatoxines et stéroïdes. En raison de leur niveau de risque, l’approche par le TTCn’est pas applicable à ces substances.

En 2023, l’EMA a publié l’ICH M7 (R2), visant à évaluer les risques liés aux impuretés mutagènes carcinogènes dans les produits pharmaceutiques. Ce document justifie une exposition de 1,5 µg/personne/jour, associée à un risque de 10⁻⁵, uniquement lorsqu’elle est compensée par un bénéfice thérapeutique apporté au patient.

D’après l’ISO/TS 21726, et sur la base de l’ICH M7, les substances cancérigènes (via des mécanismes génotoxiques et non-génotoxiques) sont couvertes par les seuils suivants, en fonction de la catégorie et durée de contact du dispositif médical avec le patient :

3. Conclusion

L’utilisation du concept de TTC dans l’évaluation des risques des dispositifs médicaux s’est imposée comme une méthode centralisée et structurée pour pallier le manque de données spécifiques sur de nombreuses substances. Toutefois, il convient de rappeler que l’approche par TTC constitue une solution de dernier recours : lorsque des données toxicologiques spécifiques à une substance identifiée sont disponibles, l’évaluation doit impérativement être réalisée selon la norme ISO 10993-17, qui prévaut sur l’application du TTC. Grâce aux différents travaux et évolutions réglementaires, les TTC permettent aujourd’hui de poser des jalons clairs pour la gestion du risque toxicologique, que ce soit pour des substances non cancérigènes ou cancérigènes, en tenant compte de la voie et de la durée d’exposition. Cette démarche, cependant, ne se substitue ni à la connaissance précise des substances, ni à une évaluation des risques locaux (irritation, sensibilisation) qui doit se faire via la littérature disponible ou par la réalisation de tests biologiques selon l’ISO 10993-23 pour l’irritation et l’ISO 10993-10 pour l’essai de sensibilisation. Cette évaluation reste indispensable pour garantir la sécurité des patients.

L’évolution des normes, notamment la future révision de l’ISO/TS 21726 et l’avènement de l’ICH Q3E, devraient apporter de nouveaux seuils et améliorer la protection réglementaire, tout en harmonisant les pratiques d’évaluation.

Besoin d’aide ?

Le groupe Efor vous accompagne dans vos analyses toxicologiques et la rédaction de vos TRA (Toxicological Risk Assessments ou Rapport d’Analyses Toxicologiques) grâce à une équipe d’experts en biocompatibilité et experts toxicologues. Plus largement, nous pouvons également vous aider dans :

• la définition de votre stratégie d’évaluation biologique,
• la rédaction de vos plans et rapports d’évaluation biologiques,
• la conduction de vos essais via le laboratoire de votre choix.

L’expertise de notre équipe est constamment actualisée grâce à une veille de l’état de l’art, des nouvelles approches et des évolutions normatives.

Les experts techniques de la Solution & Project Delivery se tiennent à votre disposition pour vos projets, et sont joignables directement sur solutionprojectdelivery@efor-group.com.