Comprendre et maîtriser les différences entre évaluation et investigation clinique des dispositifs médicaux

Dans le domaine des dispositifs médicaux (DM), la distinction entre investigations cliniques et évaluations cliniques est cruciale et pourtant les deux termes sont encore trop souvent confondus par de nombreux acteurs du domaine.

Bien que les deux activités aient pour objectif de fournir des preuves de performance et de sécurité, elles diffèrent considérablement en termes de méthodologie, d’objectifs et de réglementation. Cet article explore ces différences afin de clarifier leurs rôles et implications pour les fabricants de DM.

1. Comprendre les enjeux et différences : Définitions et objectifs

1.1 Focus sur les investigations cliniques

Les investigations cliniques sont des recherches menées sur des sujets humains pour évaluer la sécurité et la performance d’un dispositif. Le Règlement Européen (UE) 2017/745 sur les DM les définit comme « toute investigation systématique impliquant un ou plusieurs participants humains destinée à évaluer la sécurité ou les performances d’un dispositif » La terminologie « Investigation Clinique » reste exclusivement appliquée aux dispositifs, dans d’autres contextes (pharma, biotech, épidémiologique…), on parlera plutôt d’essais cliniques, d’études cliniques ou encore de recherche clinique.

L’objectif principal est de recueillir des données cliniques robustes qui démontrent que le produit est sûr et efficace pour une utilisation donnée. Dans le cas de DM ne présentant pas de performances cliniques, c’est à dire ne nécessitant pas d’appuyer la démonstration des performances sur des données cliniques acquises chez l’homme, une investigation clinique n’est pas requise. C’est le cas, par exemple, d’un masque chirurgical ou d’une seringue qui ont des performances non-cliniques démontrées par la conformité aux normes de références. 

En amont de l’obtention de marquage CE, indicateur obligatoire qui certifie qu’un DM respecte les exigences de sécurité et qui est nécessaire à la commercialisation dans l’Union européenne, ce sont des études dites prémarquage. Lors de toute première utilisation chez l’humain, on parle d’études « first-in-man » (ou « first-in-human », “Feasibility” ou encore “Proof of Concept”), il s’agit là de collecter les premières données cliniques relative à l’utilisation du dispositif. Ce sont en général des études pilotes. On peut leur distinguer les investigations pivotales, réalisées lors de phases plus avancées du développement. Celles-ci permettent de démontrer formellement la sécurité et la performance du dispositif sur la population cible conformément à son utilisation attendue. 

Une fois le marquage CE obtenu, on parle d’études de suivi clinique après commercialisation (SCAC / « PMCF » en anglais pour « Post Marketing Clinical Follow-up »). Elles permettent notamment de confirmer la sécurité et la performance du dispositif, y compris le bénéfice clinique sur une population et/ou une temporalité plus importante. Il est également possible de recueillir des données cliniques sur de nouvelles populations pour élargir l’utilisation du dispositif. Le PMCF est une activité obligatoire exigée par la réglementation européenne des dispositifs médicaux, afin d’assurer le suivi continu de la sécurité et de la performance du produit tout au long de sa cycle de vie et commercialisation.

1.2 Focus sur l’évaluation clinique 

L’évaluation clinique, quant à elle, est un processus continu qui implique la collecte, l’analyse et l’évaluation des données cliniques et non-cliniques relatives à un dispositif. L’évaluation clinique fait partie du dossier technique et est obligatoire pour tout type de dispositif, quelle que soit sa classe de risques ou son degré de nouveauté. Ainsi, les masques chirurgicaux susmentionnés en exemple, bien qu’exempts d’investigation clinique, doivent avoir leur propre évaluation clinique. 

Elle doit être pensée dès le stade de conception du dispositif et réalisée en amont du marquage CE. 

Une fois le produit sur le marché, elle est mise à jour conformément à la fréquence définie dans la procédure du fabricant, et tous les ans pour les dispositifs présentant un niveau de risques élevé (eg. DM implantables ou classe III). Elle permet de vérifier que les performances, la sécurité et la balance bénéfices/risques positive sont maintenues tout au long du cycle de vie du dispositif conformément à ses revendications d’utilisation. En association avec le processus de surveillance après commercialisation (SAC, incluant le SCAC), l’évaluation clinique contribue à la gestion proactive des risques en permettant aux fabricants d’identifier les nouveaux risques émergents et de mettre en œuvre des mesures correctives. Les nouveaux risques identifiés alimentent l’analyse de risques et peuvent impliquer la modification de la notice d’utilisation.

2. Comprendre les exigences réglementaires pour les dispositifs médicaux

2.1 Le cadre réglementaire pour les investigations cliniques

Les investigations cliniques sont fortement réglementées. En Europe, elles doivent se conformer au Règlement Européen (UE) 2017/745 sur les DM. Aux États-Unis, elles sont régies par la Food and Drug Administration (FDA) sous les directives des Investigational Device Exemptions (IDE), exemptions pour dispositifs médicaux en investigation. Ces réglementations exigent des protocoles détaillés, des consentements éclairés et des rapports de sécurité, le respect d’un système de management de la qualité, etc. Elles sont conduites sous la validation voire l’autorisation des Autorités Compétentes (en France, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ou ANSM) et l’avis favorable de Comité d’Ethique indépendant (en France, les Comités de Protection des Personnes ou CPP).

Elles sont conduites selon les Bonnes pratiques cliniques (BPC), notamment l’ISO14155 (Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice). 

2.2 Le cadre réglementaire pour les évaluations cliniques

L’évaluation clinique est également soumise à des exigences réglementaires strictes. Le Règlement Européen (UE) 2017/745 associé au guide MEDDEV 2.7/1 Révision 4 exposent la méthodologie et les exigences pour la rédaction du plan d’évaluation clinique (PEC) et du rapport d’évaluation clinique (REC). Différents guides du Medical Device Coordination Group (MDCG) sont publiés régulièrement pour préciser certains points, notamment sur l’évaluation clinique des logiciels (MDCG 2020-1), des DM orphelins (MDCG 2024-10), l’équivalence (MDCGs 2020-5 et 2023-7), l’évidence clinique attendue pour les DM ayant déjà un marquage CE sous Directives 93/42/EEC ou 90/385/EEC (legacy devices, MDCG 2020-6) ou encore l’évaluation clinique des produits de l’Annexe XVI du Règlement Européen (UE) 2017/745 (MDCGs 2023-5 et 2023-6). Les livrables découlant de l’évaluation clinique, tels que le plan et le rapport SCAC ou le résumé des caractéristiques de sécurité et de performance clinique (RCSPC) ont également leurs propres guides MDCG (respectivement MDCGs 2020-7, 2020-8 et 2019-9).

Une norme ISO dédiée à l’évaluation clinique est en cours de préparation et certains organismes notifiés ont publié leurs propres guides pour accompagner les fabricants dans la réalisation de leurs évaluations cliniques.

3. La feuille de route méthodologique : structuration des investigations cliniques et de l’évaluation clinique

3.1 Focus sur les investigations cliniques

Les investigations cliniques suivent des protocoles stricts et sont souvent conduites sous des conditions encadrées. Elles peuvent être comparatives, c’est-à-dire contrôlées (ex : dispositif évalué versus dispositif médical contrôle ou placebo). Elles peuvent prévoir des méthodes aléatoires d’allocation des traitements (études randomisées), des suivis longitudinaux (via des études de cohortes) et d’autres considérations méthodologiques adaptées (insu, questionnaires patients, examens médicaux spécifiques) à la poursuite des objectifs de l’investigation. 

La réalisation d’une investigation clinique est généralement assez longue. Il peut s’écouler plusieurs années entre la période de recrutement des participants à l’étude et le suivi des patients inclus pour s’assurer de la sécurité du dispositif dans le temps. Elles impliquent l’intervention de plusieurs métiers pour la rédaction des documents scientifiques et médicaux (synopsis, plan d’investigation clinique, rapport clinique…), la gestion des opérations cliniques (soumissions réglementaires, coordination, monitoring), le data management (collecte et qualité des données) et les statistiques (calcul de taille d’échantillon, analyses). Elles se réalisent nécessairement avec l’aide des professionnels de santé – rattachés à des structures (hôpital, clinique, etc.) ou libéraux – qui sont les acteurs primordiaux pour la mise en œuvre du plan d’investigation clinique, le recrutement des participants et leur suivi. 

Lorsqu’une investigation clinique est nécessaire, le Règlement Européen (UE) 2017/745 ne précise ni le nombre ni l’étendue des investigations requises. Cependant, au minimum, cela implique la réalisation d’une investigation clinique générant des données pivot (MDCG 2023-7).

3.2 Focus sur l’évaluation clinique

L’évaluation clinique repose sur l’analyse de différents types de données qu’elles soient favorables ou défavorables, incluant les données de l’état de l’art (eg. la littérature scientifique), les tests précliniques, les études cliniques, les enquêtes utilisateurs, les résultats de l’analyse de risques, les données de SAC et de matériovigilance sur le DM évalué ou les DM similaires. 

Pour comprendre quels types de données ou évidences sont nécessaires pour démontrer la sécurité, performance et le bénéfice/risque d’un dispositif, la rédaction précoce d’un état de l’art peut être utile. Une revue exhaustive de la littérature scientifique permet : 

• De définir les indications, la destination et les revendications du dispositif évalué, desquelles découleront le choix de la stratégie d’évaluation clinique, voire des types de données requises pour appuyer la stratégie.
• D’identifier les technologies existantes et performantes, déterminer les critères d’évaluation ainsi que le référentiel de performance et de sécurité auquel devra se conformer le dispositif développé. L’état de l’art rédigé en phase de développement pose ainsi les bases pour la conception d’une étude clinique prémarquage.
• D’identifier les risques applicables au dispositif évalué afin de nourrir l’analyse de risques.

Plusieurs stratégies existent pour conduire une évaluation clinique. Pour les dispositifs ne disposant pas de performances cliniques ou de bénéfice clinique direct (comme le masque chirurgical précédemment cité en exemple), le recours à l’article 61(10) du Règlement Européen (UE) 2017/745 permet de baser la démonstration de la sécurité et des performances sur des données non-cliniques. Pour les dispositifs présentant des performances cliniques ou un bénéfice clinique direct, l’évaluation clinique peut être rédigée selon la voie de la littérature, des données cliniques propres, de l’équivalence ou encore de la « well-established technology (WET) ».

4. Les liens entre évaluation clinique et investigation clinique

Outre la vérification que les performances, la sécurité et la balance bénéfices/risques positive sont atteints conformément aux revendications d’utilisation du dispositif, l’évaluation clinique permet également d’identifier les écarts éventuels entre les données attendues et les éléments disponibles, et notamment les données cliniques. Lorsqu’un manque de données cliniques est constaté (par exemple une population cible ou une indication non couverte), une étude SCAC peut être requise pour générer ces données manquantes. Cette étude est décrite dans le plan SCAC, et les résultats, une fois disponibles, sont rapportés dans le rapport SCAC. Ce rapport vient enrichir l’évaluation clinique en apportant les données nécessaires pour combler l’écart initialement identifié, assurant ainsi la démonstration de la performance et de la sécurité du DM pour toutes les configurations d’utilisation possibles de ce dernier. 

5. Quand la genèse de données cliniques n’est pas obligatoire pour des dispositifs à haut niveau de risques

Pour les dispositifs implantables et de classe III, des investigations cliniques sont requises (Règlement Européen (UE) 2017/745, Article 61(4-6), MDCG 2023-7).

Cependant, elles peuvent être évitées si le dispositif évalué est issu de modifications d’un produit déjà commercialisé par le même fabricant, que l’équivalence entre les deux est démontrée et validée par l’organisme notifié, et que l’évaluation clinique du dispositif initial est suffisante pour prouver la conformité du dispositif modifié. L’organisme notifié doit alors vérifier que le plan SCAC est adapté.

Un fabricant peut également être dispensé de générer des données cliniques propres si son évaluation clinique est basée sur les données d’un dispositif équivalent à celui d’un autre fabricant, à condition d’avoir un contrat lui garantissant un accès complet à la documentation technique et que l’évaluation clinique du dispositif équivalent soit conforme aux exigences du Règlement Européen (UE) 2017/745. Les données cliniques du dispositif équivalent doivent être suffisantes pour démontrer les performances et la sécurité du dispositif évalué selon les conditions d’utilisation revendiquées par le fabricant. Le plan SCAC doit prévoir des études SCAC pour confirmer la performance et la sécurité du dispositif évalué.

Enfin, les investigations cliniques ne sont pas nécessaires pour certains dispositifs implantables ou de classe III déjà conformes aux anciennes directives (90/385/CEE ou 93/42/CEE) ou pour des dispositifs spécifiques, dits WET, tels que sutures, agrafes, vis, etc., si leur évaluation clinique repose sur des données suffisantes et respecte les spécifications communes applicables.

6. Conclusion

En résumé, bien que les investigations cliniques et les évaluations cliniques des DM partagent des objectifs communs de sécurité et de performance, elles diffèrent considérablement en termes de méthodologie, de réglementation et d’impact pour les fabricants. Comprendre ces différences est essentiel pour naviguer dans le paysage complexe de la réglementation des DM et garantir la mise sur le marché de produits conformes aux exigences générales de sécurité et de performance. 

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